Kanser Genetiği

Kanser Genetiği

insan Genom Projesi çerçevesinde yapılan çalışmalar, genetikte Öngörüsel Tıp ile ilgili ilerlemeleri de kapsayan, çok önemli gelişmelere öncülük etmiştir. 2000 yılında açıklanan insan Genom Taslağı, üçüncü milenyumda post genomik çağın başlangıcını sembolize etmektedir. insan genomunun yaklaşık 35.000 genden oluştuğu kanıtlanmıştır. Fakat genomik çeşitliliğin, gen sayısından ziyade genlerde meydana gelen küçük değişikliklere bağlı farklılıklardan kaynaklandığı anlaşılmıştır. Genetik çeşitliliğe yol açan bu fenomen ‘polimorfizm’ olarak isimlendirilir. Tek nükleotid

polimorfizmi (SNP) olarak isimlendirilen bu değişiklikler tüm genlerin %93’ünde görülmektedir. SNP’lerin tanımlanması herhangi bir gen tarafından kodlanan enzim aktivitesinin öngörülebilmesine ve dolayısı ile metabolizmadaki değişiklikleri daha iyi anlayabilmemize olanak sağlar. Günümüzde genetik, polimorfizm fenomeni temelinde

yeni genetik olarak isimlendirilmektedir. Bireylerin çevre koşullarına adaptasyonu ve hastalıklara yatkınlığı birbirinden farklılıklar göstermektedir. Dolayısı ile öngörüsel tıp kavramı içerisinde, biyolojik ve fizyolojik farklılıkların, gen-çevre etkileşimleri temelinde, hastalıkların ortaya çıkmasında etkisinin olduğu bilinmektedir. Kansere genetik yatkınlık kişiden kişiye değişmektedir. Bu bilginin ışığında, her kanser durumunun, çevresel ve genetik faktörlerin karmaşık etkileşimlerinden kaynaklanabileceği

çıkarımını yapabiliriz. Dolayısı ile genel toplum ile kıyaslandığı zaman hangi bireylerin kansere daha yatkın olduğunu genetik alt yapı belirlemektedir. Bazı istisnalar dışında, en sık görülen kanser türlerinde ailesel geçiş biçiminin izole durumlardan daha ender olduğu belirlenmiştir. Kolorektal, meme ve endometrial karsinomlar gibi çeşitli kanser türlerinde genetik geçişin çoğunlukla multifaktöriyel model ile olduğu düşünülse de tümör oluşumu tipik otozomal dominant kalıtım biçimi ile uyumluluk göstermektedir. Kanser ile bağlantılı olan genler 3 kategoride incelenmektedir.

Onkogenler [erbB (Her2/neu)] – Genellikle dominant geçiş gösterir ve büyümeyi stimule eden genlerdir. Tümör baskılayıcı genler (RB, BRCA1/2) – Resesif geçiş gösterir ve büyümeyi inhibe eden genlerdir Modifiye genler – Fonksiyon spektrumları geniştir ve kansere yatkınlıkta

değişkenliğe neden olabilirler.Tümör baskılayıcı genlerin izolasyonu, karekterizasyonu ve fonksiyon analizleri bu geniş gen ailesinin 2 yeni alt grupta incelenmesine olanak sağlamıştır. Gatekeepers (Rb, APC, p53) – inaktive olduğunda hücre proliferasyonunu kontrol eden yatkınlık genleridir. Caretakers (ATM, BRCA1/2) – Genom bütünlüğünü sağlayan genlerdir. Hastalar arası tedaviye cevap ve toksisite farklılıkları kanser tedavisinin en önemli

problemlerindendir. Günümüzde onkolojik uygulamalar içerisinde kişisel dozlar hastanın ağırlığı ve vücut alanına göre ayarlanmaktadır. Fakat bu uygulama tümör cevabı veya toksisite bağlamında tedavinin sonuçlarının öngörülebilmesinde yeterli değildir. Bireye ve tümöre bağlı faktörlerin tedaviye cevapta değişikliklere yol açtığı düşünülürse bu durum şaşırtıcı değildir. Kemoterapötik ilaçların aktivasyon ve inaktivasyonunda görev alan enzimlerdeki genetik polimorfizmler, önerilen doz